楊泮池：在對的時間選對的藥 給對的病人

◤歐巴馬的精準醫學計畫

招募百萬名志願者 建立大型世代研究

談精準醫療跟生技發展，一定要談到美國總統歐巴馬提出的「ThePrecisionMedicineInitiative（精準醫學計畫）」，就是在2015年初歐巴馬總統請美國NIH（國家衛生研究院）啟動的重要計畫。希望未來的醫療能夠針對個人的基因、環境跟生活的差異，給予不同疾病治療和預防的模式，這是新興的醫療方法，要考慮個體在基因、環境跟生活型態的差異，讓每人都能獲得個人化的醫療對待。最重要的是，要利用這些資源累積眾多精準醫療的科學證據，然後應用在病人身上。

這是歐巴馬提出來在健康照顧上的重大改變。希望利用基因體、蛋白體、代謝體等很多資訊，找出個人化準確醫療的方法，希望在對的時間選擇對的藥，給對的病人，同時藥物的劑量也是正確的。

精準醫學計畫短程目標是針對癌症，因癌症是比較容易做到個人化醫療，特別是癌症的標靶藥物，經過創新的臨床試驗證明，對某些族群的病人的確有效。利用這樣的證據使癌症治療可以更精準預測病人的預後，可以給任何一個基因突變的病人最正確的藥物。

先針對癌症 再擴及三高等慢性疾病

要強調的是，很多治療要考慮合併用藥，以前都被忽略了，只考慮單一藥物對某些癌症治療的成果，卻沒有考慮到除了殺癌細胞以外，也要讓病人的免疫系統獲得改善，所以，合併治療是很重要的趨勢。

再來是抗藥性，癌細胞其實非常聰明，不管我們發展什麼樣的新治療方式，在很短的時間內，癌細胞就有可能產生抗藥性，產生抗藥性是動態的，我們要有能力在最短時間內找出抗藥機制，並研發出新方法克服抗藥性，要不然永遠會落在癌細胞後面。
精準醫學計畫的長程目標，是希望個人化醫療或精準治療，延伸到所有的健康照顧。

美國希望能夠建立一個大型世代研究，計畫招募100萬以上的志願者，從他們的遺傳資訊、檢體、生活方式評估各種疾病發生的風險，利用大數據的連接找出其生物標誌（biomarker）、預防方式，或是產生這些疾病的治療方式。希望所有的健康照顧，包括常見的糖尿病，高血壓等慢性疾病，也可以用精準治療方式解決。

找出生物標誌 評估得病風險

台灣擁有精準醫療能力，這是非常有機會達成的，有幾個精準醫療平台已經建立，包括基因體採集，檢體採集（病人的檢體，正常組織、血液，還有各種體液的採集）。另外，基因定序的方法也愈來愈進步，以前全基因體的定序可能花3,000美元以上，現在很可能降到1,000美元以下，短時間內，我們就可以把人類基因完全定序。利用各種體學包括蛋白體、代謝體、基因體，還有很多技術，我們可以找出病人很重要的生物標誌。

這個生物標誌可以評估病人得病的風險，或是告訴我們他得了某一個病後，用哪些藥物治療是非常有效的，再透過臨床試驗的方式證明這個新治療方式、新診斷方式及新標記確實可應用在病人身上，這是轉譯醫學的基本研究模式。

從病人血液 就能發現腫瘤的DNA

有時候，取得腫瘤細胞對臨床醫師而言相當不容易。有些腫瘤生長的位置非常危險，做切片反而造成病人風險，例如，腫瘤長在心臟旁邊，就不可能取得檢體。再加上，腫瘤的變動很快，每一次發生抗藥性的時候，實驗室研究員或病理科醫師，都希望病人再做病理切片，以得知腫瘤基因發生哪些變異？但是臨床上卻不一定辦得到。

那怎麼辦？很重要的是liquidbiopsy（液態切片），就是從體液的檢體找出生物標誌。病人的血液中可以發現腫瘤的DNA，這種很少、很少的DNA片段，其實已足夠做定序，足夠找出生物標誌，反映身體腫瘤中的基因變異狀況。利用血液做檢查的liquidbiopsy（液態切片），就可以找到生物標誌，找到基因的變異。

另外一個很重要的進步其實是動物模式和細胞模式，包括IPS（誘導性多功能幹細胞），可以讓藥物研發產生很大的進步，還有一個是大數據，所有的病人資料，包括基因定序，使用的藥物、影像、治療結果，統統在這個大數據中。

我們很容易從中發現，到底哪些特徵可以讓我們找出病人發病原因？用藥效果如何？也可以用來預測選擇藥物。

找出基因標誌 化療藥劑量精準個人化

還有一個很重要的是advancedpharmacogenomics（先進藥物基因體學）。以前在大學或當住院醫師時，常常發現我們癌症病人接受化學治療的時候，會發生很多合併症，白血球掉得很厲害，出現掉髮或變得很虛弱。老師會告訴我們，東方人的族群體質比較弱，用以解釋為什麼我們看到的合併症比較多。

後來才知道，其實黃種人和白種人用藥劑量是不一樣的。用白種人的劑量治療東方病患，劑量容易超過，副作用就較多，而且，我們的肝臟代謝機制和白人也不完全一樣，慢慢的這些情形大概都可以解決了，利用這些新的基因體技術，新的Advancedpharmacogenomics，可以找到一些基因標誌，當這種基因出現時，藥物劑量必須減少，或有肝臟副作用的可能性時，就應避免。我們也可利用這些新方法找出預防和新治療的標靶。

另外一個很重要的是手機的創新設計，很多人開始思考用智慧型手機，監控人體的血壓、血糖、心跳，甚至是呼吸，每個人都能自我照顧，不要等發病的時候才找醫師。

老鼠試驗 讓藥物研發更容易找到標的

另外一個很重要的是，運用動物模式跟細胞模式的影響。以老鼠的一些基礎研究可以告訴我們，現在要找到一個標的是比以前更容易，我們只要改變某些基因，並放入老鼠身體裡，如果該基因是致癌基因，很可能就會在老鼠身上產生腫瘤，得知該基因是標的，再用這種老鼠篩選使用藥物。

現在有一種新方式，讓每一個腫瘤病人都各別擁有一隻老鼠，切片拿一些病人的腫瘤細胞，植入老鼠的背上，老鼠就會長出和病人一樣的腫瘤，稱為PDX（註1），可以用老鼠的腫瘤做基因定序，測試什麼藥有效果。

還有一種早期的臨床試驗也可在老鼠身上施行，拿病人的細胞作為IPS，這個細胞和病人有相同基因背景，在測試藥物的副作用或藥物的效果就非常容易，可避免藥物未經臨床測試就直接應用在病人身上。這些技術讓藥物的研發更容易找到標的，也更安全。

我們也可以用長在老鼠身上的腫瘤做基因定序，或者是找到可以標的的藥物，甚至可以做一些藥物毒理測試，看看這些研發的藥物是不是真的對腫瘤有效。

以上所說的這些過程最重要的是臨床醫師，他必須要找到問題。找到問題以後到實驗室想出解決的方法，用臨床試驗的方式再應用在病人身上，這整個過程叫作轉譯研究。

台灣的轉譯研究成果佳，如長庚大學與中研院合作的計畫，發現治療癲癇的藥物Carbamazepine，會讓部分病人產生很嚴重的副作用，透過研究已經知道是因為基因變化，導致產生嚴重的皮膚壞死，若能及早偵測，就可避免傷害，是藥物基因體學的一大進步。

台灣建立很多臨床試驗聯盟，將華人常見的疾病結盟起來，用相同的臨床資訊收集病人檢體，執行臨床試驗，包括常見的各種癌症、心臟病、高血壓、精神病、神經精神疾病，還有早期臨床試驗等。幾乎華人常見的疾病，都有一個臨床試驗聯盟可以實行非常早期的臨床試驗。

這個聯盟目前已創造不少成果，包括：抗凝血劑在華人身上可能需要減少；癲癇藥物可能要測試某一個基因突變，可減少合併症產生。這些研發成果對國民健康影響很大，美國FDA也公告提醒醫師開這類藥物時，要考慮藥物基因體學的差異。

中研院和台大有另一項合作計畫，精神疾病的躁鬱症病人，使用藥物lithium（鋰鹽）時，基因與藥效有關，在使用這些藥物時，就有一個更精準的指引。

iPhone光源測血糖 台灣重要研發成果

另外是在一些設計帶來的改變，是利用蘋果的iPhone直接測試HbA1c（糖化血色素），可以傳給家庭醫師，可以馬上知道病人血糖控制的情形，還有一些智慧型手機裝置，可以測試心跳、血壓、呼吸等，針對心律不整有早期警告，讓民眾對自己身體狀況有所警覺。

台灣另一重要研發的成果，是利用iPhone光源檢測血糖，還有很多生化檢查也都可用iPhone在家檢測。

基因檢測 台灣在肺癌治療的突破

接下要談肺癌。因為族群的不同，癌症的發生與預防有很大的差異。黃種人與白種人在致癌基因上大不同，最重要的原因是上皮細胞受體的突變。如果肺癌能愈早發現，存活率會愈高。但是，實際上在診斷病人時，大部分病人已是晚期。要改善肺癌病人的存活，最重要的是想辦法讓病人在早期時被發現。

還有一個很重要的挑戰，是我們的肺癌發生率，55%都出現在不抽菸族群身上，不抽菸卻仍出現肺癌，是很嚴重的問題，從肺癌的發展史，癌細胞從一顆變兩顆，兩顆變四顆，一直變大。其實在小於10的9次方的癌細胞，早已存在體內了。

癌細胞仍小，透過影像檢查是看不到的，必須長到10的9次方以上，才能以現有的電腦斷層、X光，或其他檢測方法測出，一旦長到10的10次方以上，就已經是晚期，到了10的12次方時，病人往往已經過世。

這幾年，我們一直在推動肺癌早期發現、早期診斷，且已有成果。據台大醫院統計，第一期肺癌病人數目持續增加，晚期肺癌病人愈來愈減少。早期治療所花費的醫療成本也會降低，病人不需要再做後續的標靶治療或化學治療。

在國家計畫支持下，台灣建立肺癌的國家實驗室，進行基因檢測，五個工作天就可拿到資料。根據基因檢測資料，可得知用什麼藥來治療有效，醫師也可以根據資料，由健保署批准採用藥物。

精準醫療 肺癌五年存活增一倍

精準治療大幅改善病人治療成果，開始做基因檢測到現在，肺癌五年存活已增加一倍。不僅在台大醫院，所有台灣醫學中心都有接近三成的治療效果。

肺腺癌在影像上，常常就是這樣淡淡的，稱為毛玻璃狀的病灶，對有經驗的醫師來說，很容易區別是良性或是惡性，並判斷需不需要開刀。若腫瘤在1公分以下開刀，95%可以治癒。

有華人家族性肺癌的基因者，罹癌的風險是正常人的5.9倍。還有許多肺癌基因，不抽菸肺癌基因，找出高風險的族群，進行低劑量電腦斷層，在1公分以下將其切除，就完全可以治癒。

病人呼出的氣體 也是診斷工具

新方法會刺激生物科技的發展。吐出來的氣體也可以是診斷工具。其實以前就在用這方法了，病人走進來時，若是腎臟衰竭、尿毒、嚴重糖尿病或酮酸血，醫師立刻可以猜出，因為這些病人有特殊的味道，醫師一聞到，大概就可以知道是什麼病。氣體裡的小分子，其實是可以幫忙診斷的，包括早期肺癌的診斷。

血液裡面有很多掉下來的癌細胞、DNA，現在利用這些DNA進行生物標誌。只要7.5c.c.的血液，就可以找到單一癌細胞，足夠做基因分析。這也已經運用在臨床上，利用血液裡基因的變化，偵測量的高低，以反映病人治療效果或抗藥性。

新治療方式 免疫阻斷抑制

最後是最熱門的醫療科技發展，叫作「免疫阻斷抑制」，這是新的治療方式。癌細胞為什麼能夠躲過我們的免疫系統？免疫系統為什麼不能殺掉癌細胞？主要是因為癌細胞表面會產生抗原，這些抗原叫作PD-L1，它會刺激T細胞表面的一個受體，接著T細胞就會自己自殺了，它當然沒有辦法抵抗癌細胞。

很多藥廠開始研發阻斷方法，讓免疫系統恢復，進而殺掉癌細胞。已經有一部分藥物被美國FDA通過，台灣的臨床試驗也正在進行。

由於不同人種的基因不太一樣，不能只靠美國建立族群的基因，援引他們的治療方式到台灣，華人也應該建立自己的族群基因，找出特殊的生物標誌。

台灣的biobank（生物資料庫）應該要趕快推動，找出為何我們不抽菸的肺腺癌這麼高？還有很多疾病需要台灣biobank更努力找出發病原因。

在後基因體的時代，精準醫療已經來臨，前進的方向是4Pmedicine（預測、預防、個人化、參與醫學）。精準醫療將帶動生物科技和產業發展，我們要建立自己的系統。推動過程中，制度鬆綁是刻不容緩的。特別是在建立台灣biobank，還有很多法規推動並不順暢，應該要努力鬆綁束縛，讓生技發展更快、更好，真正達到精準醫療。

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