非侵入產檢NIPS廣泛使用 罕病檢驗錯誤率高 美國FDA示警

今年初，《紐約時報》一篇調查報導引起社會關注。

非侵入性產前檢測（英文簡稱NIPS或NIPT）是一種抽取懷孕女性血液、檢驗胎兒DNA的技術，由於不具流產風險且宣稱準確性高，因此過去十多年來，這項技術自實驗一躍成為市面常見的檢測服務。《紐時》報導，這項技術偵測唐氏症的效果不錯，但隨著市場競爭，市面上出現愈來愈多種的檢測項目，只是，對於罕見疾病的檢測結果經常是錯誤的— 狄喬治氏症候群的假陽性機率為81%、1p36缺失症候群84%、貓啼症80%、沃夫-賀許宏氏症候群86%，小胖威利症的錯誤率更高達93%。

因此，有些懷孕女性篩檢顯示胎兒基因異常，但後續透過其他檢查確認胎兒根本是健康的。而有些女性，單看到NIPS檢出陽性就嚇壞了，在還不能百分百確認胎兒是否真的罹病的情況下，就決定終止懷孕。有鑑於這些情形，美國食品及藥物管理局（FDA）近日發布一份相關警示。

（NIPS的優點是採樣方便、無流產風險，但也有檢測局限：受檢者本身或胎兒帶有染色體結構異常、嵌合體、單親同源異常及多倍體異常會影響報告準確性，且只能偵測染色體套數異常，無法偵測染色體結構的異常，因此這項技術無法完全取代傳統侵入性羊膜穿刺染色體篩檢。圖片來源／Shutterstock）

染色體微小缺失相關疾病　假陽性率70~98%不等

「雖然NIPS在今日廣泛被使用，但這些檢測尚未經過美國FDA審查，業者可能對檢測的性能跟使用提出缺乏健全科學證據的主張，」美國FDA器材及放射健康中心主任傑夫·舒倫說。

FDA指出，科學文獻普遍報告NIPS檢測有高於99.9%的陰性預測值，這意味著，檢出陰性就很可能表示胎兒真的沒有基因異常問題。但是，研究也證實陽性檢測結果的可靠性有限— 這個技術對於唐氏症檢出陽性的可靠性最佳、陽性預測值為90%以上，但換句話說，10個陽性結果中可能會有1個是假陽性、該胎兒並非真的患有唐氏症；染色體微小缺失（microdeletions）檢出陽性的可靠性更低得多，其陽性預測值只有2~30%不等，換言之，100個陽性結果中高達70~98個都是假陽性，其實媽媽腹中胎兒是健康的。

（民眾需要認知到，NIPS檢測的確有助提供胎兒基因異常的可能性資訊，但它只是篩檢、而不是診斷性的檢驗；當NIPS檢測提供胎兒可能有遺傳異常的風險時，可能需要額外的檢驗來進一步確認胚胎是否真有受到影響。圖片來源／Shutterstock）

美國醫界僅建議3疾病　可檢測染色體是否異常

那麼，NIPS檢測對於哪些疾病的偵測效益較高？

美國FDA近來在相關的安全性溝通聲明中提到，針對染色體異常的疾病，美國遺傳學及基因組學會（ACMG）特別建議，除了唐氏症（第21對染色體異常）、愛德華氏症（第18對染色體異常）與巴陶氏症（第13對染色體異常），其餘不必檢測。

此外，美國婦產科醫學會（ACOG）不建議使用NIPS來篩檢染色體是否有微小缺失。染色體微小缺失相關的疾病，即包括《紐時》報導中提及的狄喬治氏症候群、1p36缺失症候群、貓啼症、沃夫-賀許宏氏症候群、小胖威利症等。

醫療檢測技術發展快速　監管法規尚未追上

儘管專科醫學組織建議可應用NIPS檢測的項目不多，市面上提供檢測服務的機構推出的檢測套餐卻五花八門，檢驗項目高達20餘種到上百種不等，費用自新台幣數千到數萬元都有。

美國FDA坦言，當今，市面上所有的NIPS篩檢都是由實驗室自行開發的檢驗技術（LDTs），而其中多數（包含NIPS篩檢）並未經過FDA審查。

雖然實驗室開發測試是美國《聯邦食品、藥物及化妝品法案》下的醫療器材，但是自1976年《醫療器材修正案》實施以來， FDA對於多數這類測試行使自由裁量權，也就是FDA一般不監管，以讓這類檢測有較大的發展及應用空間。但是，這也讓市面上愈來愈蓬勃的相關自費檢測，可能有品質不一、廣告過度誇大等隱憂，有待政府部門為這類實驗室自行開發的檢測技術建立一套當代的監管框架。

台灣的監管法規也正在形塑中。根據財團法人醫藥品查驗中心資料，2018年，衛福部食藥署開始針對相關實驗室列冊，並提出品管指引等；2021年，衛福部醫事司《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法（特管辦法）》上路，納管醫療機構實驗室開發檢測，但附帶落日條款— 法規明定2024年2月起，醫療機構實驗室開發檢測應經中央主管機關認證，或取得經中央主管機關公告相關認證資格的實驗室或醫事檢驗所來進行，未來民眾選擇相關檢測時應更有品質保證。

（在考慮要做哪一種產檢之前，記得先與專科醫師討論這些檢測的益處及風險。圖片來源／康健雜誌）

NIPS篩檢該不該做、該注意什麼？6大問答一次看

有鑑於市場亂象，《康健》諮詢台灣周產期醫學會兩名諮詢顧問，包括馬偕紀念醫院副院長陳治平醫師、台大醫院婦產部產科主任李建南醫師，整理讀者可能關注的問答集。

• Q1：NIPS篩檢適用對象？
  
  台大醫院出版的媽媽手冊羅列適用及不適用這項檢查的對象：
  
  3類適用對象：

1. 非高危險群的孕婦（像是年齡未達34歲、沒有規劃接受羊膜穿刺檢查者）
2. 身體狀況不適合做侵入性檢查的孕婦（像是習慣性流產、不易受孕、持續出血等）
3. 害怕接受侵入性檢查 ( 如羊膜穿刺 ) 的孕婦
   
   此外，女性須懷孕10週以上。李建南表示，NIPS篩檢是抽取孕婦少量血液來檢測胎兒游離DNA，胎兒游離DNA在血中濃度愈高，檢測效果會愈準確。
   
   他認為，對適用對象而言，這項篩檢有機會提供可能的胎兒基因異常資訊，需要自費，但猶如購買保險，民眾可與醫師討論益處與風險後自行取捨。

       7類不適用對象：

1. 高危險妊娠（如唐氏症篩檢風險值高、胎兒超音波異常、曾生過染色體異常胎兒等）族群，這群人建議直接接受羊膜穿刺檢查，以確認胎兒的狀況
2. 懷有雙胞胎或多胞胎的孕婦
3. 接受人工受孕於同期妊娠具有萎縮胚胎的孕婦
4. 孕婦體重過重 ( 超過80公斤 )
5. 剛接受過輸血治療的孕婦
6. 孕婦本人有染色體變異型 ( 如轉位型、鑲嵌型 )
7. 擔心胎兒會有其他染色體異常狀況或有基因異常者
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• Q2：NIPS篩檢準確率較高、可考慮篩檢的疾病有幾種？
  
  只有3種。陳治平表示，美國遺傳學及基因組學會目前建議有三，包括唐氏症（第21對染色體異常）、愛德華氏症（第18對染色體異常）與巴陶氏症（第13對染色體異常），其中對於唐氏症的篩檢最準確（尤以第一孕期到第二孕期的篩檢），另兩種疾病的偵測率則稍差。
  
  美國婦產科醫學會不建議使用NIPS來篩檢染色體是否有微小缺失（microdeletions）。
   
• Q3：NIPS市面百百家，選擇指標有哪些？
  
  李建南提出3點建議：
  
  1）看科學期刊：提供檢測的機構，其檢測成效是否曾寫成論文，又是否曾發表於重要的國際期刊。
  2）看成效指標：提供檢測的機構，應告訴民眾４項檢測成效指標，包括敏感度、專一性、陽性預測值、陰性預測值。民眾也可比較不同檢測機構的這４項指標，擇優進行篩檢。
  3）留意母數：檢測機構談過去檢測成效時，民眾可注意論文中觀察的病人總數有多高；理論上母數愈大，其檢測成效愈有意義。
  
  陳治平認為，檢測機構廣告中提及的文獻資料具專業門檻、民眾未必了解。考慮做任何產檢項目，建議可與主治醫師討論。
   
• Q4：NIPS篩檢後，陽性、陰性分別代表什麼意思？
  
  僅代表風險較高或較低，還無法真正確定胎兒健康狀況：
  
  1）陽性：與平均風險比起來，胎兒有較高的基因異常風險，但有可能是假陽性、有可能因胎盤鑲嵌或孕婦本身染色體的干擾等帶來異常的檢測結果，因此一定要再額外進行侵入性的染色體檢查才能確認診斷，不能單靠這項結果決定是否終止懷孕。
  2）陰性：與平均風險比起來，胎兒有較低的基因異常風險，但仍舊不排除胎兒有基因異常或基因異常引起的疾病的可能性。
   
• Q5：NIPS篩檢後，應該要跟誰討論篩檢結果跟建議？
  
  周產期專科醫師。陳治平表示，婦產科醫師裏頭，有部分醫師經過正規的周產期醫師訓練，民眾可先上醫院網站查看醫師的專長，或者由現行的主治醫師轉介。
   
• Q6：NIPS篩檢陽性後，進一步的確認性檢驗是什麼？
  
  1）孕期10~12週，建議進一步做絨毛取樣，再搭配高層次超音波檢查。
  2）孕期16週以後，建議做羊膜穿刺，再搭配高層次超音波檢查。
  
  羊膜穿刺方面，衛福部國健署針對高危險對象進行補助— 34歲以上孕婦、本人或配偶或家族有罹患遺傳性疾病、曾生育過異常兒、孕婦血清篩檢疑似染色體異常危險機率大於1/270、超音波篩檢胎兒可能有異常、或疑似基因疾病等補助5000元，低收戶則補助8500元。
  
  市面上另有臍帶血檢查，適用於孕期22週以後的孕婦。但陳治平表示，取臍帶血需要侵入子宮至寶寶臍帶取樣本、危險性較高，若不是特殊遺傳性疾病、一定要取得胎兒血液，一般不建議做這項檢查。