癌症患者明明以長者居多 臨床試驗卻極少納入 為提升用藥安全療效 美推動改變

多數癌症的發生與生活習慣及環境因子的累積息息相關，累積時間愈長、健康風險愈高，因此患者的年齡偏高。衛福部國健署最近期的癌症登記報告顯示，我國全癌症確診者的年齡中位數在男性是65歲、女性是62歲，而發生率高居一二的大腸癌及肺癌，確診者的年齡中位數更在65歲以上。

約半數癌症病人超過65歲　臨床試驗僅25%是長者

然而，在癌症醫療的臨床試驗中，老年受試者卻不是多數。在《科學》期刊網站一篇近期的討論文章中，美國希望之城綜合癌症中心醫師威廉戴爾指出，癌症臨床試驗中約莫只有1/4的試驗者年逾65歲，這個現象部分源於老人經常難以符合參與試驗的門檻條件，舉例來說，試驗可能要求參與者的腎功能必須正常、或是先前並未罹患不同癌症等。

台北醫學大學研究發展處研發長李岡遠同樣常見老人家因為腎功能不佳、血紅素低、體力虛弱、有共病症，而被臨床試驗拒於門外，但是，「腎功能退化、血紅素降低是年齡增長的自然現象，老年人即使沒生什麼病，腎功能都有可能達到臨床試驗的排除條款。」

（「臨床試驗」指的是以人為對象的新藥、新醫療技術試驗；各期臨床試驗陸續證明這項藥品或技術安全有效，並且經衛生主管機關審查核准，才能上市運用在一般病人身上。圖片來源 / Shutterstock）

因此戴爾形容，能通過層層排除條款、順利參加試驗的老人是「搖滾明星」，這群人相對於一般老人更健康有活力。可以想見，由年輕病人、搖滾老病人得出的藥物試驗效果，即使顯示藥物安全性高、療效佳，經核准上市後，患者用藥結果有可能未必如此，因為在真實世界中，身體衰弱、多重用藥、肝腎或其他器官功能不佳的老人不在少數。

「早期的癌症治療以化學治療為主，過去在化療臨床試驗中得出的有效劑量，上市後直接應用在臨床的老年病人身上，有時可見副作用較大，甚至大於藥品對疾病本身的幫助，」李岡遠說。

那麼，為什麼核准上市的癌症用藥，試驗數據主要來自年輕人、而非老年人？

藥廠盼實驗藥物及早上市　樂見臨床上「仿單外使用」

李岡遠回應《康健》可能的原因有二。首先，藥廠要進行臨床試驗、要證明研發的藥物有效，需要提出「實驗組及對照組有顯著差異」的客觀數據，倘若試驗中納入對藥物反應較差的長者，有可能影響最終的統計結果，導致試驗失敗，試驗藥物便無法如期上市，「這對藥廠來說是很大的傷害，因為研究製藥每天都在花錢；時間拉愈長，付出的成本愈大，所以藥廠會希望試驗設計的規劃是容易成功的」。其次，一項成功的藥物試驗也須證明藥物副作用低，因此找年輕人來試驗，藥物順利被核准上市的機會較高。

美國德州大學安德森癌症中心放射腫瘤科醫師伊森路得米爾等人2019年發表在《美國醫學會期刊：腫瘤學》的調查，分析多達302項隨機分配的癌症臨床試驗，試驗中的參與患者數共達26萬餘人。他們發現，比起同部位疾病人口，參與試驗的病人顯著較年輕；業界資助的試驗以及近來新興標靶治療試驗，參與試驗的病人又有較大的年齡差距；同時，臨床試驗者年紀分布不平衡的現象，正在惡化中。

理論上，由年輕人試驗成功的藥物將來上市時，藥廠可能需要放棄年長者市場、在藥品仿單中明載這款藥『僅適用於65歲以下病人』，而老年病人可能因此失去治療機會。不過實際上，李岡遠指出，「我們經常做藥品的『仿單標示外使用（off-label use）』，意思是說，即便不是藥品仿單標示的適用對象，醫師評估這個患者有需要這款藥，那麼還是可以開藥，這並沒有違法。這對藥廠來說是值得高興的事：臨床試驗不用做老人，上市後大家還是會用。」

過去為了追蹤真實世界患者的新藥使用狀況，藥廠會被主管機關要求做藥品的上市後研究，追蹤統計包括年長族群在內的患者用藥情形。然而，更理想的狀況是再往前面的試驗階段走，及早確認藥品對老人的安全性與有效性。

「現在是時機要求癌症臨床試驗納入更多高齡者，」李岡遠提到，如今的65歲老人與早年的65歲老人已不可同日而語，今天的老人普遍更健康長壽，加上癌症治療走向精準化、盡可能選對患者再投以適當藥物，因此能期待更多老人參與試驗、順利完成試驗。

美國政府新指南缺乏約束力　能翻轉現況？

美國國家衛生院（NIH）2019年初起要求所資助的藥物試驗詳細制定納入長者的計畫，美國食品及藥物管理局（FDA）認為可行，於上週公佈新的試驗指南，敦促藥廠在癌症臨床試驗中納入更多65歲以上、特別是75歲以上長者，如此才能更精準評估這個族群用藥的效益與風險。

（美國政府新公布的指南，同時期盼藥廠在較早期、評估安全性的試驗階段就納入長者，確認長者的適用劑量，再引導後續更大型的臨床試驗。圖片來源 / Shutterstock）

「納入老人可能會對試驗帶來一些不確定性，但藥廠還是有些方法可以減少風險，」李岡遠舉例，第一期人體臨床試驗往往只需要少量受試者，藥廠可以先針對壯年、較健康的試驗者進行實驗，確定有效後再做一個針對老人的分支試驗，後者又被稱為族群擴增試驗（expansion cohort）。如此一來，即便針對老人做的分支試驗成果不如預期，藥廠仍能持續發展原本針對壯年人所做的試驗。

但無論如何，找來高齡者進行試驗勢必要耗費更多成本，而美國政府的新指南並不具實質約束力，這樣的宣示真能為高齡癌症醫療帶來改變？

這個問題不容易回答，過去有一派聲音期盼政府部門發揮更大的影響力，像是強制要求藥廠在申請審核新藥時提供高齡者的試驗數據，尤其是當老年或體弱患者佔一個疾病很高比例的時候。不過李岡遠點出，部分藥物並不那麼適用於老人，因此可能不適合在法規中全面要求新藥審查均需提供長者數據；他認為，新藥審查最終還是須由政府部門核准，只要政府部門願意，仍舊可以在審核過程中提問、質疑、適時施壓，以改善新藥受試者年齡分布傾斜的問題。

（美國政府公布的新指引仍具重要意義，它高分貝揭示過去高齡族群可能被不合理地排除在臨床試驗之外，而這件事、這個族群的權益均應被正視。圖片來源 / Shutterstock）

臨床試驗機會來了　長輩究竟該不該參加？

在民眾端，高齡癌症患者或家屬最關心的問題或許是：「如果現在有臨床試驗機會，究竟該不該參加？參加前後，需要注意什麼？」

對此，李岡遠建議至少要充分了解2件事：

1. 了解這項試驗提供的治療方式：詢問醫師這項試驗提供的治療，跟標準治療差別在哪？接受試驗治療的益處是否至少與標準治療相當？
   
   一般來說，臨床試驗不應該讓患者暴露在比標準治療更高的風險上，舉例來說，如果常規的標準治療能延命1年，那麼臨床試驗也要保證至少讓患者延命1年。
   
   可是，還沒開始正式加入試驗治療，怎麼知道試驗治療、傳統治療孰優孰劣？其實，每個試驗在事前，都會通過人體試驗委員會（IRB）審核，一般而言，IRB會經由2種指標認定試驗治療及傳統治療的風險，民眾也可以參考這個思考方向：
   
   指標 ① 他們會判斷，這個試驗找來的患者是些什麼樣的患者？如果是做完所有常規的標準治療、已經沒有其餘標準藥物可用的患者，那麼對這群患者而言，新藥試驗或許能提供一線生機，值得考慮。
   
   指標 ② 如果試驗先提供患者完整的標準治療，再加上試驗用藥看看是否更能延壽，那麼也有可能為患者的醫療成效加分。然而，是否也有可能減分？多數時候不會減分，因為人體試驗前還有針對生病動物所做的臨床前實驗，在動物身上實驗有效才會提供人類試驗，但參與試驗可能面臨的風險，還是需要詳細與醫師討論。

2. 了解試驗可能帶來的副作用：詢問醫師試驗中可能產生哪些副作用？副作用出現的機會多高，而自己或家人能否承受？
   
   值得注意的是，開始參與試驗後，任何不適都要及早向試驗團隊反應，才能讓醫事人員盡早判斷或介入處理。