可以改變基因表現的表觀遺傳學

身為一位臨床醫師，我對突飛猛進的基因相關科學知識充滿期待，然而，在了解基因與疾病的相關知識後，有時卻又充滿無力感。無力感的來源是，當患者知道他的基因有變異後，我們似乎又無法提供太多建議，因為大家都知道，基因是無法改變的。不過從 80年代開始，許多研究漸漸證實，基因是可以被修飾或調整的。

我們常講「三分天注定，七分靠打拚」，套用在基因上也是如此。基因無法改變，但透過後天的修飾，可以把一些不好的基因關掉，叫它不要表現，把一些好的基因開啟，讓它多表現，來改變先天的設定，這就是目前最火紅的表觀遺傳學（Epigenetics）。

換句話說，在建構我們生命藍圖的DNA上，可以透過環境、飲食、運動、營養、壓力、排毒等模式，來將基因的表現開啟，或是微調，甚至關閉。這是不是很有意思？

當基因插上「甲基旗子」

1975年，英國分子生物學家羅賓．哈立德（Robin Holliday）提出，DNA的甲基化可能在基因的表現上扮演重要角色，並將表觀遺傳學定義為「在複雜有機體的發育過程中，對基因活性在時間和空間中調控機制的相關研究」。表觀遺傳學Epigenetics中的「epi- 」，指的是「在⋯⋯之上」或「在⋯⋯之外」，按照字面解釋，就是在我們了解的基因藍圖之外，還有某些方法可以用來調控基因的表現。

2008年，重要的遺傳學冷泉港會議終於達成了表觀遺傳學的共識定義，那就是「表觀遺傳學是由染色體改變所引起的穩定的、可遺傳的表現型，而非DNA序列的改變」。其中，調理基因的方式主要是透過「甲基化」來完成。

所謂甲基，化學式「-CH3」，也就是一個碳原子加上三個氫原子的結構。基因無法改變是事實，但是可以在DNA的某個胞嘧啶 C連著鳥糞嘌呤G「CpG」的區域，在胞嘧啶上加上甲基，變成5- 甲基胞嘧啶，這時該基因可能就會關閉而不表現出來。

為了讓大家更容易了解甲基化，我喜歡用「插旗子」來解釋， 所謂甲基化，就是在DNA這條鐵道上，這面甲基旗子可以插在鳥糞嘌呤車廂前面的胞嘧啶車廂上。當插上甲基旗子後，這班火車大多數會減速，也可能停駛。

以我之前提到的BRCA1抑制癌症基因為例，如果這個基因能順利表現，將有助於抑制癌症，但如果因為老化或某些因素，加上許多甲基化，導致BRCA1不表現，我們可能就會罹患癌症。又或者，有些與老化有關的基因，被甲基化之後變得不容易表現出來，也就有助於抗衰老。所以甲基化跟健康密切相關，甲基化過度或不足都有害健康，就好像烹飪一道菜，加上鹽巴可以讓菜餚吃起來有不同的口感，但是鹽巴加得太少或太多，都會影響這道菜的味道。

奇妙的是，當基因插上甲基旗子後，會形成所謂的「印記」，印記也會遺傳。換句話說，在我們的生殖細胞內，也就是卵子或精子細胞中，會繼續留著這面甲基旗子，傳給我們的子子孫孫。

當組蛋白戴上「乙醯帽子」

要調整DNA的表現，不一定只能插上甲基旗子，也有其他方法可以修飾基因，例如針對細胞核內協助DNA纏繞的組蛋白來修飾。組蛋白的次單位尾巴上，有時會接上乙醯基，而達到組蛋白乙醯化（acetylation）的修飾目的。當組蛋白被乙醯化時，DNA就會鬆開，以利基因表現出來；相反的，組蛋白沒有被乙醯化時，DNA會緊密纏繞組蛋白，基因就不易表現出來。

簡單來說，當組蛋白帶上「乙醯」這頂帽子時，基因就被打開，可以轉錄表現，但是當這頂「乙醯」帽子拿掉時，基因就會繞著組蛋白而濃縮，並且關閉不轉錄。目前研究發現，大腦細胞核內組蛋白的乙醯基化改變，與大腦衰老有關聯，不過都還需要持續研究

環境和飲食都會影響基因表現

雙胞胎是研究表觀遺傳學相當重要的「材料」，尤其是同卵雙胞胎。讀者可以想像，既然是同卵，意謂著兩個受精卵的基因完全相同，所以我們可以看到同卵雙胞胎長得一模一樣，也因此，同卵雙胞胎可能發生的疾病，照理說應該也相同。不過真的是這樣嗎？

1999年 美 國 外 科 心 理 健 康 報 告 書（The Surgeon General’s Report on Mental Health）中提到，以思覺失調症發病機率來看，如果異卵雙胞胎其中一人發病，另一人平均發病機率是18%；如果是同卵雙胞胎，其中一人發病，另一個體的發病率並非100%，而是48%左右。所以是不是除了基因以外，還有其他因子，包括環境、飲食、壓力等，也會改變基因的表現呢？