救治千萬糖尿病友的神藥：胰島素發現史

臨床上，胰島素百年來，成了千萬名第1型糖尿病友續命「神藥」外，時至今日，即使新型降糖藥物紛紛問世，胰島素在糖尿病治療上的地位，依然屹立不搖，甚至還被比喻成（女士衣櫥中不可或缺的）黑色小禮服 （The black dress of diabetes treatment）—滿足長青、百搭、萬用等訴求。（推薦閱讀：面對糖尿病的心理調適？）

（2021年是胰島素發現100週年。圖片來源 / 蔡世澤醫師提供）

1891年11月14日（世界糖尿病日）出生的班廷（Frederick Banting），1912年習醫，1916年因世界大戰，提前1年自多倫多大學畢業，被派往歐陸擔任軍醫。1918年負傷受勳，退伍返鄉後，做了兩年兒童醫院骨科住院醫師，隨後在離多倫多3小時車程的倫敦市開業，由於業績清淡，他還在當地的西安大略大學（University of Western Ontario，UWO）兼課，貼補家用。 

為了講授醣代謝，他翻閱了許多文獻。有一篇胰臟結石完全阻塞胰管，但未產生糖尿的個案報告（Surg Gynecol Obstet 1920; 31:437-448），給了他靈感，於是在授課後的1920年10月31日凌晨兩點，他起床寫了一小段發想—結紥狗的胰管，在腺泡退化萎縮後，設法從胰島萃取分泌物，緩解糖尿。

1週後，班廷在UWO的米勒（FR Miller）主任推介下，去多倫多求見頗富盛名的生理學教授麥克勞德（John MacLeod）。教授對毫無研究經驗的年輕人想法，不盡以為然，但考慮他的外科背景，覺得不妨協助一試。半年後，班廷關閉診所，到多倫多大學展開研究工作。 

麥克勞德在回蘇格蘭度假前，除了提供實驗室及10隻狗外，還找來兩個學生貝斯特（Charles Best）和諾布爾（Clark Noble），讓班廷擇一當助手。有一說是經過拋硬幣猜銅板，貝斯特贏了，先做4週。不過後來兩人磨合得不錯，諾布爾又生病，所以貝斯特就一直跟到底。 

從1921年5月中開始，班廷帶貝斯特做動物實驗。貝斯特發揮他的生化專長，負責測血糖、尿糖。歷經多次失敗，犧牲了原來邁克勞德準備的動物之後，班廷賣掉自己的車子，繼續買狗做實驗。

終於在1921年8月3日，一隻胰臟被切除的狗，注射了從結紥胰管的另一隻狗的胰臟萃取物後，看到了血糖下降的結果。 

（圖片來源 / 蔡世澤醫師提供）

麥克勞德在大西洋彼岸得知捷報，回到學校以學者、研究者的高度，要求重複驗證，修正研究計劃。1921年底，班廷及貝斯特在純化胰島萃取物遇到瓶頸時，麥克勞德還徵召到多倫多大學生理系訪問的柯立普（James Collip）加入團隊。他在隔年臨床試驗上，發揮臨門一腳的功力，且在爾後胰島素萃取精煉量產上，扮演了關鍵性的角色 。（推薦閱讀：高血糖等於糖尿病嗎？認識「糖尿病前期」）

從動物萃取出的胰島素成功救治第1型糖尿病童

當1922年1月23日，以每日只能進食450卡存活近兩年、骨瘦如柴（180公分、29.5公斤）的14歲少年湯普森（Leonard Thompson）接受第2次注射胰島素成功康復，加上其他6名最早的病童奇蹟，讓多倫多大學研究團隊，在媒體及學界大出風頭。美國、加拿大甚至海外慕名求治者紛至沓來，令只能製備少量藥物的班廷等人窮於應付。

一直要等到禮來藥廠和諾德藥廠得到多倫多大學授權，在加拿大境外生產胰島素，才能充分體現班廷及貝斯特以1美元出讓專利、「胰島素屬於全球」的襟懷。 

1922年5月，麥克勞德赴美國華府，代表多倫多大學七人團隊在美國醫師協會（Association of American Physicians，AAP）發表論文，班廷及貝斯特雖名列第一、第二作者，但選擇缺席。依麥克勞德建議，胰島素Insulin一詞此際首度見諸文獻。 

其實，稍早班廷在美國生理學會初報動物實驗成果時，因為經驗不足，頻遭會眾質問，固然有頼主持會議的麥克勞德緩頰解圍，但因麥克勞德動輒以「我們」代言，讓班廷覺得他實質貢獻不多卻勇於搶功，心生不快，從此埋下心結。兩人關係持續緊張，班廷幾至失志，甚至酗酒，多虧貝斯特和知己相挺。

1922年11月，丹麥籍的1920年諾貝爾醫學獎得主克羅（August Krogh）造訪多倫多，除了為妻子糖尿病尋得解藥，也在接觸研究成員後，寫信提名諾貝爾獎。果不其然，1923年10月25日，瑞典卡羅林斯卡學院公佈，班廷（32歲）及麥克勞德（47歲）同獲生理醫學獎。

班廷氣憤不已，先是拒絕，後來把奬金與24歲的貝斯特對分，曼克勞德不得不跟進，也和31歲的柯立普共享獎金。這次頒獎風波，持續了幾十年，甚至到了 1972年，諾貝爾基金會也承認忽視貝斯特貢獻是項錯誤。

持平的說，四人都有貢獻，班廷以激情（passion）和執著鼓動團隊前行（impetus）；貝斯特穩住了陣腳（stabilizing force）避免研究失焦（focused）；柯立普的生化專技（technology）協助產出良藥；至於麥克勞德則以其見多識廣（sophistication），將研究火花導向臨床研究。這四位多倫多大學的校友和教師，因緣際會，共同創造了輝煌的歷史。

（他們發明的胰島素治療，100年來拯救千千萬萬名糖尿病患者。圖片來源 / 蔡世澤醫師提供）

所以早在1923年多倫多大學慶功宴時，約翰霍普金斯大學醫學教授巴克（Lewellys Barker）就說：「胰島素的發現，榮耀足以歸於所有人。」（In insulin there is glory enough for all.）1988年同名電視劇《光榮歲月》，劇情化這段公案，獲頒艾美奬。他們4個人，共同站在許多學術巨人的肩上，也因為奇妙的組合，比同時代競逐的學者更為幸運的得遂所願，獲得世人肯定。總之，百年胰島素的發現史，殊堪玩味更發人深省。

後記：林瑞祥教授是貝斯特的入門弟子，敘說演繹這段歷史，國內絕不做第二人想。我不自量力，只緣應用胰島素多年，又有史癖，努力爬梳，成此應景長文。觀點折中多大歷史教授布利斯（Michael Bliss），重大記事則參考赫格勒（R.A. Hegele）等近作。

^{參考文獻：} 

^{1. Cefalu WT, Rosenstock J, LeRoith D, Riddle MC.Insulin's Role in Diabetes Management: After 90 Years, Still Considered the Essential "Black Dress"Diabetes Care. 2015 Dec;38(12):2200-2203.} 

^{2. Hegele RA, Maltman GM.Insulin's centenary:the birth of an idea. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Dec;8(12):971-977.}

（本文作者為振興醫院新陳代謝科暨營養治療科主任蔡世澤）

責任編輯：劉妤葶