失智症診斷的驚異大奇航

而在1984年醫學上的診斷準則開宗明義提到，要確定診斷阿茲海默病失智症，只能在病患死後，捐獻出大腦做腦部解剖，看到類澱粉斑塊的病理變化才能確定；換句話說，在人還活著時永遠最多只能診斷「極可能（probable）」的阿茲海默失智症，沒辦法說一定是這個疾病。

另外，該準則還提了一個重點，要診斷阿茲海默失智症，只能在疾病進展到生活功能明顯受到影響時，才有辦法下此診斷；在疾病還未影響到生活功能時，也無法明確做出診斷。

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失智症診斷再進化：納入生物標記輔助判讀

2007年，國際世界組織（IWG）開始提出修正1984診斷準則的想法，2011年時，美國國家老化研究院暨阿茲海默症協會（NIA-AA）也提出一系列新的診斷準則。從1984～2011年，接近30年來，失智症的診斷發生了翻天覆地的轉變，其中到底有何差別？最大的改變就是從過去以臨床診斷的方式，轉變成今天加入生物標記的方式來輔助診斷。目前病理變化的生物標記主要是腦脊髓液檢查或腦部正子攝影（如下圖）。

（紅色處為腦部正子攝影標示出阿茲海默症類澱粉斑塊的病理變化。圖片來源 / 吳冠毅醫師提供）

這樣的轉變發生了什麼影響？

首先，失智症的診斷從過去所謂排除式（rule-out）診斷方式，例如病患來看診時，醫師會安排各種檢查去排除腦瘤、腦傷或明顯中風等情況，才會得到這個病患「應該」、「可能」是阿茲海默失智症；慢慢轉變成可以內涵式（rule-in）的診斷方式，意思是我們知道病患已確定罹患失智，可進一步確定他／她很可能是哪一類型的失智。

第二，既然在活體的時候就能採用生物標記來判斷，因此在人活著的時候就可做出符合病理變化的確定診斷，不用等到死後捐獻大腦才知道。

第三，因為退化性失智症的病程非常長，病理變化是逐漸緩慢的累積，因此，我們有機會可在疾病發病的早期，還只有輕微症狀的前驅期，或是在還完全無任何症狀的時候（臨床前期）就可能診斷出疾病。

所以在2011年，NIA-AA一口氣發表了非常多新的阿茲海默失智症診斷準則，其中包含了失智症由阿茲海默病因導致，輕度認知功能障礙由阿茲海默病因導致，和臨床前期的阿茲海默症。診斷準則就依據生物標記的結果，分成：中度、高度可能性和可能不是阿茲海默的其他失智症。另外，診斷準則仍保有由臨床症狀而非生物標記輔助的方式來診斷，以符合現今醫療環境並非所有病患，都能有機會得知生物指標的檢查結果。

值得注意的是，診斷準則可往前延伸到所謂前驅期，甚至往病程更早期的無疾病症狀時期，準則中也特別強調此族群，他／她們雖然還沒有症狀，但未來屬於阿茲海默症潛在風險的族群。這樣的轉變當然衍生很多問題—在失智症未發病的前15～20年，我們就有能力看到腦內的變化，那醫療是否要去找出這些無症狀「病患」？我們該怎麼稱呼這些「病患」？找出後要做什麼處置？

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2014年，IWG也提出一系列診斷準則，較特別的是，除了我們熟知以記憶力逐漸減退的所謂「典型」阿茲海默失智症以外，更提出「非典型」阿茲海默失智症的表現，在記憶力還算正常的時候，就出現包括語言功能退化、視覺空間感缺損與人格改變的不一樣表現，這些統統都屬於阿茲海默失智症，原因是它們大腦內的病理變化都一樣是類澱粉蛋白沉澱。這使得醫師只依據臨床症狀做出絕對正確的診斷，將更加困難與挑戰。

當然，醫師臨床診斷並不是毫無根據，只憑「感覺」 來做診斷，有經驗的醫師會整合很多線索做出最佳的臨床臆測，只是當答案揭曉時仍不少出乎意料。曾有國外研究報告指出，生物標記的結果常打臉醫師的診斷，頓時讓醫師信心打擊不小，但這就是失智症這個疾病複雜的特性。

失智藥物研發從曙光乍現到引發質疑

關於治療的部分，2010年《時代雜誌（Time）》封面迫不及待告訴世人，令人振奮的消息，「最終，我們對抗最頑強的疾病，阿茲海默症，終於有所進展」。但到了2016年，同樣的《時代雜誌》封面上嘲諷地提到，「我們只是將阿茲海默老鼠治癒不知好幾遍了」。在實驗室中人類扮演上帝的角色，我們治療好人類自己設計的阿茲海默基因轉殖的老鼠，好像自己設計迷宮機關，自己將它解開。但回到人類身上，每個病患並不像實驗老鼠般被事先設定好疾病，每個病患失智症背後都是不一樣的病因，以前臨床藥物試驗就像在治療大雜燴的病患族群，治療效果不好應是預期中的。目前有了生物標記的輔助，未來的藥物試驗都需先確認病患是那一種失智症後，才來進一步判斷該藥物對該類失智是否真正有療效。因此武功需要全部打掉重練，這是非常艱辛的過程。

除了需將各種不同病因（異質性）的患者正確分類以外，過去我們將類澱粉蛋白視為頭號敵人，務必除盡而後快；但會不會打錯敵人，看到是戰場遺跡而非敵人本身。過去20年來的新藥失敗，引起不少質疑的聲浪，並支持其他病理蛋白才是治療標的的學術論戰。

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昂貴新藥療效待觀察，但失智醫學持續進展中

特別的消息是，今年美國食品藥物管理局（FDA）通過一個針對類澱粉蛋白的新治療藥物，似乎讓類澱粉蛋白作為治療標的起死回生。原本對病患應該是個好消息，不過卻引發不少爭議，除了療效不明確以外，對於檢測大腦類澱粉蛋白設備儀器目前仍不普及，變成少數人才有資格接受治療，造成醫療公平與人權性的問題，該藥物後續發展仍需觀察。國際老年精神醫學會也對此發表了公開聲明，提醒大眾對這個昂貴的新藥應該有的平衡看法。

不管如何，就醫學進展來說，整個發展都是朝向對人類有利的方向。探索失智症大腦的祕密，就像觀察宇宙中的新星一樣，拜新的醫學技術進展之賜 ，過去是全然黑暗無垠的宇宙，如今映入眼簾的是滿天的繁星點點，與令人驚奇的璀璨新星。失智症診斷與治療的星際大奇航，現在才正要開始。

（本文作者為林口長庚紀念醫院社區及復健精神科主任、台灣老年精神醫學會監事吳冠毅；台大醫院精神醫學部主任、國際老年精神醫學會祕書長兼倡議委員黃宗正）