精準醫療 剋癌新武器?(下)

圖片來源 / 康健雜誌
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2017/03/02 · 作者 / 陳俊辰 · 出處 / Web only
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崔太太輾轉由衛福部立台中醫院血液腫瘤科主治醫師陳駿逸收治,在乳癌二、三線化療陸續失效後,改用標靶藥,初期效果相當好,但很快癌細胞又反撲,彈藥用盡,崔家深陷恐慌。

★免疫療法、精準醫療...到底哪種才適合我?5/21專家有解>>

陳駿逸審慎與家屬討論精準醫療的優缺點後,幫她做了俗稱「廣泛型基因檢測」的「腫瘤突變基因多位點檢測」,一次掃描數百個基因位點。結果發現腫瘤合併有經常出現在肝和腎癌的基因變異,調整標靶藥後,崔太太的病灶很快縮小。

陳駿逸回想,他原本準備建議用台灣未上市的管腔型乳癌最新標靶藥,做最後一搏,但藥價昂貴且有一定的副作用。他指出,基因檢測的結果強烈反對使用新藥,除了為病人省下每月30萬元新藥開銷,也在束手無策時提供協助臨床用藥方向的資訊,幫助病情暫獲控制。

在另一家醫院就診的汪先生也做了這類檢驗,精準找到一種乳癌常用的標靶藥,成功制住支氣管腫瘤。

大範圍基因檢測不是萬靈丹

周德盈指出,多基因位點檢測是指透過結合全球病人的基因資料,選出癌細胞DNA最常發生突變的位置,稱為「熱門突變位點(hotspot)」,包裹成一組檢驗。依照目標不同,可涵蓋數個到超過數百個基因。

不少基因檢測公司喜歡用崔太太這些實例強調檢測對病人的好處,不過,這些病例真正的意義其實是「大範圍基檢能幫醫師了解病情,但要選出全壘打的藥物,要先通過4道難關」。

先澄清一個觀念。俞志誠直言,乳癌能找到肝和腎癌突變看似神奇,但其實「因為異質化,到後期幾乎所有跟細胞不正常增殖相關的基因都可能帶有突變,而這群基因常是多種癌症的共通機制,因此這種現象其實不罕見。」

第一關,鄭安理直言,目前多項臨床試驗顯示,絕大多數藥物用在非適應症,例如拿腎癌藥來治乳癌,只有一、兩成病人的腫瘤會暫時變小或停止長大,並不是消滅。

主因之一是,「同種突變在不同癌的意義不一樣。在某種癌是促進細胞生長的主角,在另一種癌只是小配角,抑制了也沒多大效果,」台大醫院腫瘤醫學部主任兼台大腫瘤醫學研究所所長楊志新一語道破關竅。「而且癌細胞的基因不斷突變,使每個癌細胞累積的突變都不大一樣,也使得治療更加困難,」他指出。

主因之二,「大部分癌症找不到明確的推動腫瘤生長的關鍵基因,而是疑似一堆基因一起作怪,例如肝癌、頭頸癌、食道癌等,」鄭安理說明,一派學者認為只是尚未找到;一派則認為確實沒有,還在爭論不休。若是真的沒有,「用藥精準打一個基因」的治癌概念勢必大地震。

他進一步解釋,找出突變點後還要有藥可吃,但目前只有少數基因缺陷有標靶藥可用,例如肺癌的EGFR和ALK突變、乳癌的HER2基因,這是第二關。

第三關是,即使有藥,也可能健保沒有給付、或台灣還未上市,或還在臨床試驗階段,病人得參加試驗才吃得到。

第四關是,新藥試驗都有嚴謹的收案條件,只有部分病人能順利加入;又若該試驗只在台北某醫院進行,家住南部的人能不能每週北上報到?都是問題。

這樣層層篩下來,「現階段只有極少數病人能真正受惠,」鄭安理揭開鮮少被正視的真相。

幸好,未來仍有一線曙光。陽明大學內科學教授、台北榮民總醫院胸腔腫瘤科特約主治醫師蔡俊明指出,接下來5年將有200個以上癌症新藥上市,成長速度超過過去5年70個新藥的兩倍,可預期愈來愈多基因缺陷有機會被解決,「好好活著,會愈來愈有希望,」蔡俊明樂觀以待。
價格不親民,檢測品質也不一

另一方面,基因檢測並不便宜。腫瘤不斷突變,因此真正的精準治癌是在病程中持續採檢,一發現不對就換藥,無法只做一次檢測就結束。
但台灣檢測費用從單一基因的數千元;到一次驗一組10幾個基因的7~8萬元;到廣泛型基檢的15~20萬元,價錢不菲,勢必得等成本下降後才能達成「精準」遠景。

俞志誠坦言:「把連續檢測基因變成常規治療的一環是很好的理想,不過現在是『看得到,吃不到。』」

另一個大問題是,楊志新指出,國內甚至全世界都沒有公信機構對各公私單位的基檢做品質認證與檢核,對民眾保障不足。他進一步說明,雖然利用次世代定序技術的多基因檢測平台在某些癌症如肺腺癌相當有幫助,但美國和歐洲都還沒有通過任何一個用來選擇標靶藥物的平台,也沒有保險能給付。

俞志誠也表示,除了付錢拿回一份基檢報告,如何解讀也需要專業,即使懂癌的醫生都得重新受訓。三總乳癌團隊還特地送負責判讀的醫師赴新加坡上課認證,坊間卻不一定能這樣要求。

標靶治療有效但拿腫瘤異質化和關鍵基因不明的問題沒轍,那近年紅得發燙的免疫療法呢?

標靶藥失靈,你適合免疫治療嗎?

張文震指出,免疫療法和標靶正好相反,對累積愈多突變的癌細胞愈有效,例如晚期肺腺癌、老菸槍的腫瘤,因為免疫細胞更有機會察覺缺陷基因製造的異常蛋白,進而消滅腫瘤。

免疫治療的基本原理是,癌細胞能透過表面蛋白質,啟動免疫細胞內建的防止誤殺自體細胞的機制,甚至能傳出分子訊號讓免疫細胞自殺。「(免疫治療)就像一群俠客舉劍才揮下一半,被邪派高手點穴,或撒一把迷香,這時另有高人虛點一指、凌空解穴,惡人伏誅,」鄭安理妙喻。
免疫新藥非常貴,所以預先透過分子檢測判斷藥能否對病人生效更是重要。

因此楊志新直言,免疫療法只對部分病人生效,不是仙丹。以肺癌為例,已上市的免疫新藥其實只對10〜15%病人有效,只有化療的一半,更遠不及標靶治療的七成以上,「但不少病人有過高期待,一開口只希望免疫療法,」他苦笑。現在雖然有檢測能協助選藥,可對四成驗出有PD-L1高度表現的肺癌病人生效,預測力仍不佳。「要能精準判斷,需要更多研究。」
張文震指出,從實證角度看,很多新的免疫治療、標靶藥、手術或放化療技術紛紛推出,研究者都會先在那種技術最能生效的癌症上反覆試驗、改正錯誤,建立一個「成功治療模式」,再把這個模式套用到其他癌症,接著依各癌的特性修正。例如惡性黑色素瘤是免疫療法效果最好的癌症模式,現在免疫新藥的全球適應症已擴大到5種癌,還有30種以上癌症正試驗中。

他話鋒一轉提到,用檢驗大範圍基因位點突變來幫助用藥也是一種治療模式,現階段證據顯示,這種「精準」選用標靶藥物的治療模式,在肺腺癌看來可行,也就是病人的存活時間比接受一般治療而未服用標靶藥增加;但另一個研究則顯示,透過檢測現有標靶藥可針對的基因來協助治療癌症,病人存活期並沒有比不做基因檢測長。張文震指出,這類試驗還進行得不夠多,仍需要累積更多數據才能下結論。

未來,多種生物標記和新藥八面助攻,治癌將愈來愈有希望。專家們樂見精準醫療發展,但對過熱所衍生的亂象如許多產品都冠上「精準」、誇大檢測好處搖頭,認為還是要回歸實證才是合理的態度。

精準醫療 剋癌新武器?(上)

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