楊泮池:在對的時間選對的藥 給對的病人

圖片來源 / 楊萬雲、許正宏
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2017/02/20 · 作者 / 謝柏宏 · 出處 / Web only
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精準醫療是健康照顧的重大改變, 利用基因體、蛋白體、代謝體等多項資訊, 找出個人化準確醫療的方法。

◤歐巴馬的精準醫學計畫

招募百萬名志願者 建立大型世代研究

談精準醫療跟生技發展,一定要談到美國總統歐巴馬提出的「ThePrecisionMedicineInitiative(精準醫學計畫)」,就是在2015年初歐巴馬總統請美國NIH(國家衛生研究院)啟動的重要計畫。希望未來的醫療能夠針對個人的基因、環境跟生活的差異,給予不同疾病治療和預防的模式,這是新興的醫療方法,要考慮個體在基因、環境跟生活型態的差異,讓每人都能獲得個人化的醫療對待。最重要的是,要利用這些資源累積眾多精準醫療的科學證據,然後應用在病人身上。

這是歐巴馬提出來在健康照顧上的重大改變。希望利用基因體、蛋白體、代謝體等很多資訊,找出個人化準確醫療的方法,希望在對的時間選擇對的藥,給對的病人,同時藥物的劑量也是正確的。

精準醫學計畫短程目標是針對癌症,因癌症是比較容易做到個人化醫療,特別是癌症的標靶藥物,經過創新的臨床試驗證明,對某些族群的病人的確有效。利用這樣的證據使癌症治療可以更精準預測病人的預後,可以給任何一個基因突變的病人最正確的藥物。

先針對癌症 再擴及三高等慢性疾病

要強調的是,很多治療要考慮合併用藥,以前都被忽略了,只考慮單一藥物對某些癌症治療的成果,卻沒有考慮到除了殺癌細胞以外,也要讓病人的免疫系統獲得改善,所以,合併治療是很重要的趨勢。

再來是抗藥性,癌細胞其實非常聰明,不管我們發展什麼樣的新治療方式,在很短的時間內,癌細胞就有可能產生抗藥性,產生抗藥性是動態的,我們要有能力在最短時間內找出抗藥機制,並研發出新方法克服抗藥性,要不然永遠會落在癌細胞後面。
精準醫學計畫的長程目標,是希望個人化醫療或精準治療,延伸到所有的健康照顧。

美國希望能夠建立一個大型世代研究,計畫招募100萬以上的志願者,從他們的遺傳資訊、檢體、生活方式評估各種疾病發生的風險,利用大數據的連接找出其生物標誌(biomarker)、預防方式,或是產生這些疾病的治療方式。希望所有的健康照顧,包括常見的糖尿病高血壓等慢性疾病,也可以用精準治療方式解決。

找出生物標誌 評估得病風險

台灣擁有精準醫療能力,這是非常有機會達成的,有幾個精準醫療平台已經建立,包括基因體採集,檢體採集(病人的檢體,正常組織、血液,還有各種體液的採集)。另外,基因定序的方法也愈來愈進步,以前全基因體的定序可能花3,000美元以上,現在很可能降到1,000美元以下,短時間內,我們就可以把人類基因完全定序。利用各種體學包括蛋白體、代謝體、基因體,還有很多技術,我們可以找出病人很重要的生物標誌。

這個生物標誌可以評估病人得病的風險,或是告訴我們他得了某一個病後,用哪些藥物治療是非常有效的,再透過臨床試驗的方式證明這個新治療方式、新診斷方式及新標記確實可應用在病人身上,這是轉譯醫學的基本研究模式。

從病人血液 就能發現腫瘤的DNA

有時候,取得腫瘤細胞對臨床醫師而言相當不容易。有些腫瘤生長的位置非常危險,做切片反而造成病人風險,例如,腫瘤長在心臟旁邊,就不可能取得檢體。再加上,腫瘤的變動很快,每一次發生抗藥性的時候,實驗室研究員或病理科醫師,都希望病人再做病理切片,以得知腫瘤基因發生哪些變異?但是臨床上卻不一定辦得到。

那怎麼辦?很重要的是liquidbiopsy(液態切片),就是從體液的檢體找出生物標誌。病人的血液中可以發現腫瘤的DNA,這種很少、很少的DNA片段,其實已足夠做定序,足夠找出生物標誌,反映身體腫瘤中的基因變異狀況。利用血液做檢查的liquidbiopsy(液態切片),就可以找到生物標誌,找到基因的變異。

另外一個很重要的進步其實是動物模式和細胞模式,包括IPS(誘導性多功能幹細胞),可以讓藥物研發產生很大的進步,還有一個是大數據,所有的病人資料,包括基因定序,使用的藥物、影像、治療結果,統統在這個大數據中。

我們很容易從中發現,到底哪些特徵可以讓我們找出病人發病原因?用藥效果如何?也可以用來預測選擇藥物。

找出基因標誌 化療藥劑量精準個人化

還有一個很重要的是advancedpharmacogenomics(先進藥物基因體學)。以前在大學或當住院醫師時,常常發現我們癌症病人接受化學治療的時候,會發生很多合併症,白血球掉得很厲害,出現掉髮或變得很虛弱。老師會告訴我們,東方人的族群體質比較弱,用以解釋為什麼我們看到的合併症比較多。

後來才知道,其實黃種人和白種人用藥劑量是不一樣的。用白種人的劑量治療東方病患,劑量容易超過,副作用就較多,而且,我們的肝臟代謝機制和白人也不完全一樣,慢慢的這些情形大概都可以解決了,利用這些新的基因體技術,新的Advancedpharmacogenomics,可以找到一些基因標誌,當這種基因出現時,藥物劑量必須減少,或有肝臟副作用的可能性時,就應避免。我們也可利用這些新方法找出預防和新治療的標靶。

另外一個很重要的是手機的創新設計,很多人開始思考用智慧型手機,監控人體的血壓、血糖、心跳,甚至是呼吸,每個人都能自我照顧,不要等發病的時候才找醫師。

老鼠試驗 讓藥物研發更容易找到標的

另外一個很重要的是,運用動物模式跟細胞模式的影響。以老鼠的一些基礎研究可以告訴我們,現在要找到一個標的是比以前更容易,我們只要改變某些基因,並放入老鼠身體裡,如果該基因是致癌基因,很可能就會在老鼠身上產生腫瘤,得知該基因是標的,再用這種老鼠篩選使用藥物。

現在有一種新方式,讓每一個腫瘤病人都各別擁有一隻老鼠,切片拿一些病人的腫瘤細胞,植入老鼠的背上,老鼠就會長出和病人一樣的腫瘤,稱為PDX(註1),可以用老鼠的腫瘤做基因定序,測試什麼藥有效果。

還有一種早期的臨床試驗也可在老鼠身上施行,拿病人的細胞作為IPS,這個細胞和病人有相同基因背景,在測試藥物的副作用或藥物的效果就非常容易,可避免藥物未經臨床測試就直接應用在病人身上。這些技術讓藥物的研發更容易找到標的,也更安全。

我們也可以用長在老鼠身上的腫瘤做基因定序,或者是找到可以標的的藥物,甚至可以做一些藥物毒理測試,看看這些研發的藥物是不是真的對腫瘤有效。

以上所說的這些過程最重要的是臨床醫師,他必須要找到問題。找到問題以後到實驗室想出解決的方法,用臨床試驗的方式再應用在病人身上,這整個過程叫作轉譯研究。

台灣的轉譯研究成果佳,如長庚大學與中研院合作的計畫,發現治療癲癇的藥物Carbamazepine,會讓部分病人產生很嚴重的副作用,透過研究已經知道是因為基因變化,導致產生嚴重的皮膚壞死,若能及早偵測,就可避免傷害,是藥物基因體學的一大進步。

台灣建立很多臨床試驗聯盟,將華人常見的疾病結盟起來,用相同的臨床資訊收集病人檢體,執行臨床試驗,包括常見的各種癌症、心臟病、高血壓、精神病、神經精神疾病,還有早期臨床試驗等。幾乎華人常見的疾病,都有一個臨床試驗聯盟可以實行非常早期的臨床試驗。

這個聯盟目前已創造不少成果,包括:抗凝血劑在華人身上可能需要減少;癲癇藥物可能要測試某一個基因突變,可減少合併症產生。這些研發成果對國民健康影響很大,美國FDA也公告提醒醫師開這類藥物時,要考慮藥物基因體學的差異。

中研院和台大有另一項合作計畫,精神疾病的躁鬱症病人,使用藥物lithium(鋰鹽)時,基因與藥效有關,在使用這些藥物時,就有一個更精準的指引。

iPhone光源測血糖 台灣重要研發成果

另外是在一些設計帶來的改變,是利用蘋果的iPhone直接測試HbA1c(糖化血色素),可以傳給家庭醫師,可以馬上知道病人血糖控制的情形,還有一些智慧型手機裝置,可以測試心跳、血壓、呼吸等,針對心律不整有早期警告,讓民眾對自己身體狀況有所警覺。

台灣另一重要研發的成果,是利用iPhone光源檢測血糖,還有很多生化檢查也都可用iPhone在家檢測。

基因檢測 台灣在肺癌治療的突破

接下要談肺癌。因為族群的不同,癌症的發生與預防有很大的差異。黃種人與白種人在致癌基因上大不同,最重要的原因是上皮細胞受體的突變。如果肺癌能愈早發現,存活率會愈高。但是,實際上在診斷病人時,大部分病人已是晚期。要改善肺癌病人的存活,最重要的是想辦法讓病人在早期時被發現。

還有一個很重要的挑戰,是我們的肺癌發生率,55%都出現在不抽菸族群身上,不抽菸卻仍出現肺癌,是很嚴重的問題,從肺癌的發展史,癌細胞從一顆變兩顆,兩顆變四顆,一直變大。其實在小於10的9次方的癌細胞,早已存在體內了。

癌細胞仍小,透過影像檢查是看不到的,必須長到10的9次方以上,才能以現有的電腦斷層、X光,或其他檢測方法測出,一旦長到10的10次方以上,就已經是晚期,到了10的12次方時,病人往往已經過世。

這幾年,我們一直在推動肺癌早期發現、早期診斷,且已有成果。據台大醫院統計,第一期肺癌病人數目持續增加,晚期肺癌病人愈來愈減少。早期治療所花費的醫療成本也會降低,病人不需要再做後續的標靶治療或化學治療。

在國家計畫支持下,台灣建立肺癌的國家實驗室,進行基因檢測,五個工作天就可拿到資料。根據基因檢測資料,可得知用什麼藥來治療有效,醫師也可以根據資料,由健保署批准採用藥物。

精準醫療 肺癌五年存活增一倍

精準治療大幅改善病人治療成果,開始做基因檢測到現在,肺癌五年存活已增加一倍。不僅在台大醫院,所有台灣醫學中心都有接近三成的治療效果。

肺腺癌在影像上,常常就是這樣淡淡的,稱為毛玻璃狀的病灶,對有經驗的醫師來說,很容易區別是良性或是惡性,並判斷需不需要開刀。若腫瘤在1公分以下開刀,95%可以治癒。

有華人家族性肺癌的基因者,罹癌的風險是正常人的5.9倍。還有許多肺癌基因,不抽菸肺癌基因,找出高風險的族群,進行低劑量電腦斷層,在1公分以下將其切除,就完全可以治癒。

病人呼出的氣體 也是診斷工具

新方法會刺激生物科技的發展。吐出來的氣體也可以是診斷工具。其實以前就在用這方法了,病人走進來時,若是腎臟衰竭、尿毒、嚴重糖尿病或酮酸血,醫師立刻可以猜出,因為這些病人有特殊的味道,醫師一聞到,大概就可以知道是什麼病。氣體裡的小分子,其實是可以幫忙診斷的,包括早期肺癌的診斷。

血液裡面有很多掉下來的癌細胞、DNA,現在利用這些DNA進行生物標誌。只要7.5c.c.的血液,就可以找到單一癌細胞,足夠做基因分析。這也已經運用在臨床上,利用血液裡基因的變化,偵測量的高低,以反映病人治療效果或抗藥性。

新治療方式 免疫阻斷抑制

最後是最熱門的醫療科技發展,叫作「免疫阻斷抑制」,這是新的治療方式。癌細胞為什麼能夠躲過我們的免疫系統?免疫系統為什麼不能殺掉癌細胞?主要是因為癌細胞表面會產生抗原,這些抗原叫作PD-L1,它會刺激T細胞表面的一個受體,接著T細胞就會自己自殺了,它當然沒有辦法抵抗癌細胞。

很多藥廠開始研發阻斷方法,讓免疫系統恢復,進而殺掉癌細胞。已經有一部分藥物被美國FDA通過,台灣的臨床試驗也正在進行。

由於不同人種的基因不太一樣,不能只靠美國建立族群的基因,援引他們的治療方式到台灣,華人也應該建立自己的族群基因,找出特殊的生物標誌。

台灣的biobank(生物資料庫)應該要趕快推動,找出為何我們不抽菸的肺腺癌這麼高?還有很多疾病需要台灣biobank更努力找出發病原因。

在後基因體的時代,精準醫療已經來臨,前進的方向是4Pmedicine(預測、預防、個人化、參與醫學)。精準醫療將帶動生物科技和產業發展,我們要建立自己的系統。推動過程中,制度鬆綁是刻不容緩的。特別是在建立台灣biobank,還有很多法規推動並不順暢,應該要努力鬆綁束縛,讓生技發展更快、更好,真正達到精準醫療。

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