免疫抗癌最新趨勢一次掌握!台大細胞治療專家完整解析

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2016/04/26 · 作者 / 林建廷(台大台成幹細胞治療中心、台大醫院內科部血液科醫師 ) · 出處 / Web only
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癌症治療在過去幾十年來,一向以手術、放射線治療、化學治療為主軸,近幾年則加上了小分子標靶治療。雖然這些方式治療原理不同,但是基本精神都是利用外力來對抗癌症,有點以毒攻毒的味道,只是毒性大小不一,副作用一般而言也較大較多。

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不過,在手術、放、化療等治療快速進展時,也有些醫師與醫學研究者投入不同領域,思索如何利用人體本身的免疫系統來對抗癌症。直到近幾年,相關研究陸續獲得重大突破且大放異彩,吸引越來越多的研究者與藥廠競相投入更多的資源開發新藥與新療法。

人體的免疫系統被設計的很精妙,對外用來防堵病原菌如細菌、黴菌、病毒入侵,或入侵之後盡可能把病菌殲滅;對內則是巡邏監測體內的細胞,一旦出現癌變,就會予以清除。

免疫系統的組成頗為複雜,在細胞的部分包含B細胞、plasma漿細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、NK自然殺手細胞、DC樹突細胞、等等,甚至還有一些我們還不是很清楚了解的細胞;而在非細胞的部分包含antibody抗體與免疫球蛋白、complement補體、cytokine細胞激素等。他們之間彼此協調合作,確保免疫系統正常運轉。

利用免疫原理消滅癌細胞的方法很多,其實大分子的單株抗體標靶藥物治療也算是免疫治療的一環。假設癌細胞表面的細胞膜上帶有特定的抗原可當作靶心,當我們輸注能辨認特定靶心的單株抗體到病人體內時,單株抗體就會像魔術導彈一般找尋可以被攻擊的靶心,一旦結合上靶心,就能啟動身體的免疫反應,進而攻擊癌細胞。通常可誘發的反應包括四種:

(1)抗體依賴細胞毒殺作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC):間接活化NK自然殺手細胞(或T細胞),而活化的NK自然殺手細胞會釋出讓癌細胞死亡的物質

(2)補體毒殺作用(complement dependent cytotoxicity, CDC):間接活化補體,使活化的補體在癌細胞表面上打洞,讓癌細胞死亡;

(3)直接促使癌細胞凋亡作用(apoptosis):不需要再接其他細胞,抗體就能直接促使癌細胞凋亡

(4)吞噬作用(antibody dependent phagocytosis , ADP):間接協助巨噬細胞吞噬癌細胞。

現在我們最常用的單株抗體包括:使用莫須瘤 (rituximab、針對CD20的癌細胞抗原)治療B細胞淋巴癌,賀癌平(trastuzumab、anti-Her2)治療乳癌,爾必得舒(cetuximab、anti-EGFR)治療大腸癌、頭頸癌等。而為了達到最佳療效,除了少數特定情境外,單株抗體通常合併化學治療或其他治療一併給藥,副作用增加有限,但可換來更佳的癌症控制率與病人的存活機率。

(單株抗體標靶藥物如何殺死癌細胞 (引用自Kasi et al. Critical care 2012, 16:231) )

圖1:ACDD機制:抗體與免疫細胞的接受體結合後,使免疫細胞活化,放出溶解酶殺死癌細胞。
圖2:CDC機制:補體是血清中維持免疫機轉恆定的一種蛋白質。當與抗體接合後,形成補體複合體。被活化的補體會在癌細胞表面打洞,殺死癌細胞。
圖3:抗體直接消滅癌細胞。
圖4:抗體與巨噬細胞接受體結合,使巨噬細胞吞噬掉癌細胞。

不過,不是每個病人都適合加上單株抗體。 就如前面所述,投予單株抗體前,確認癌細胞有適當的靶心是非常重要的一個步驟,不然只是打了高級的生理食鹽水、白白浪費錢而已。

強化自體免疫細胞:免疫治療的初試啼聲

也有醫師與科學家嘗試不靠單株抗體,而是直接改善免疫系統本身的運作機制。

過去,科學家知道T細胞是免疫系統中攻擊癌細胞的主力,也知道癌細胞會表達出腫瘤的特異抗原(tumor specific antigen),可是T細胞無法直接辨認這些抗原,還需要別人的幫忙。簡單地講,它需要一名教練來教育與啟蒙。而扮演教練角色的,就是能呈現出抗原的細胞(antigen presenting cell),通常是樹突細胞(即DC細胞)。

當DC樹突細胞表面上的一種特殊醣蛋白MHC(major histocompatibility complex)與腫瘤抗原接觸後,會帶著這樣的表現與T細胞表面的T細胞受體(T cell recep-tor,TCR)接合,使T細胞得以辨認腫瘤、也才能活化、算達成完整的教育過程,並且針對表達腫瘤特異抗原的癌細胞發揮毒殺功能。

這個過程,是次級免疫系統(adoptive immune system)運作的過程。也有某些類型的免疫細胞,如NK自然殺手細胞、gamma delta T細胞等,不需要被教育就可以直接殺死癌細胞,我們稱之為初級免疫系統(innate immune system)。
T細胞受教育的過程(引用自Chen et al, Immunity, Volume 39 , Issue 1, 1 – 10, 2013)

早期的細胞治療概念就是根基於以上機轉。醫師可以從周邊血液中、甚至腫瘤所在的位置,取出人體內的T細胞、DC樹突細胞、或NK自然殺手細胞,在體外予以刺激、培養、活化、純化,再回輸到病患體內達成毒殺癌細胞的目的。

(細胞治療的原理引用自

不過,理論上看起來很完美的治療,實做起來卻不夠讓人滿意,這樣的治療固然有效,卻僅侷限於小部分患者,究竟出了什麼問題呢?

原來免疫細胞不是橫練百家子、也沒有金鐘罩鐵布衫,免疫細胞是有弱點的。癌細胞更是狡猾刁鑽、練了幾個步數專剋免疫細胞。舉例來說,T細胞表面上有所謂抑制性的受體(inhibitory receptors),例如CTLA-4、PD-1、TIM3等,而癌細胞或抗原呈現細胞可能表達每一個受體相對應的配體(ligands),一旦配體接上受體,T細胞就像被點了穴一樣,即便是雄心壯志、身懷絕技也絲毫施展不開。這也解釋了為什麼早期的細胞治療療效沒有十分理想,也沒有成為癌細胞治療主流。

突破性發現:免疫稽核點抑制劑

然而近幾年,科學家也有了突破性的發現,可以利用藥物阻斷癌細胞或抗原呈現細胞與T細胞的連結,幫T細胞解穴,讓T細胞回復毒殺癌細胞的功能,這類型的藥物我們稱為免疫稽核點抑制劑(check point inhibitor,也有人譯作免疫檢查點抑制劑)。舉例而言,ipilimumab(anti-CTLA-4)、nivolumab(anti-PD-1)、pembrolizumab(anti-PD-1)已被證實對多種癌症有相當的療效,如肺癌、大腸癌、腎臟癌、黑色素細胞癌、何杰金氏淋巴癌等等。

(免疫檢查點抑制劑如何幫助對抗癌細胞(引用自Ribas et al, N Engl J Med 2012; 366:2517-2519))

左圖:T細胞上的抑制性受體「CTLA-4」一旦與樹突細胞上的配體接合,就會使樹突細胞無法順利產生出活化T細胞的訊號。運用免疫稽核點抑制劑這類新的抗體藥物,事先與CTLA-4結合,就能避免CTLA-4阻礙樹突細胞的教育過程。

右圖:癌細胞上的PD-L1若跟T細胞上的PD-1結合,會促發免疫調控機制中的「抑制作用」,降低T細胞的攻擊能力。免疫稽核點抑制劑與PD-1或PD-L1結合,就能解除抑制作用。

稽核點抑制劑跟傳統的化學治療或小分子標靶藥物有很大的不同,就是有大約兩成的患者可以達到持久性的治療效果。有多持久呢?我們已經觀察到兩成左右的患者在治療後,即便經過數年疾病仍然沒有惡化。這暗示著根治癌細胞的機會!這就是免疫治療的威力。也有研究發現,若併用兩種稽核點抑制劑,效果更可以加成。

然而,不可否認這樣的藥物還有許多的改進空間,因為仍有很多病患治療無效或短暫有效後又再度惡化。如何預測誰會對藥物治療有效,是將來努力的目標。最近的新聞報導美國前總統卡特罹患黑色素細胞癌合併腦部轉移,在接受pembrolizumab(anti-PD-1)治療後,已經看不到腦部有殘存癌細胞的證據,無疑是振奮人心的好消息。

(稽核點抑制劑對黑色素細胞瘤的治療效果展示(引用自Maude et al, N Engl J Med 2014;371:1507-17))

--------:併用兩種藥物的病人,9個月後無惡化存活的比例為六成,並持續超過一年。(72個病人中42個病人)
--------:單用一種藥物的病人, 9個月後無惡化存活的比例為三成,並持續超過一年。(37位病人中12人)

下一階段的癌症免疫治療即將開啟 

我們能進一步加強T細胞的功能嗎? 答案是可以喔! 這個技術就是CART (chimeric antigen receptor T cell),中文太難翻譯,我們還是稱之為CART就好。這個技術的概念就像是綜合了前文所提ADCC  T細胞治療的加強版,藉由基因重組的技術,讓辨認抗原靶心的片段(模擬單株抗體的結構)連接在T細胞受體(T cell receptor,TCR)上,再加上共同刺激因子(costimulating factor)的幫忙,從此不再需要DC樹突細胞的教育訓練過程,讓普通的T細胞搖身一變為超級賽亞人,擁有超強的攻擊癌細胞能力。

然而要注意的是,CART因為具有辨認抗原靶心的片段,也需要癌細胞具有靶心才行,這個限制跟單株抗體是如出一轍的。此外,CART是一個活的細胞,會複製分裂、會活化並殺死癌細胞、也會老化凋亡,實實在在是活的藥物;這個特性讓病人接受CART治療時,通常只需要輸注一次,對比一般的單株抗體要定期接受藥物輸注是很不同的。

Emily Whitehead是在美國賓州大學與費城兒童醫院團隊接受CART19治療(意指針對表面抗原CD19有專一性的CART)的第一位臨床試驗病患,治療前是一位反覆復發且難以治療的B細胞急性淋巴性白血病小兒患者,幸運地,接受治療滿三年了完全沒有任何癌細胞殘存的跡象。這樣的個案是特例嗎? 不是的,類似的患者至少有80%以上的機會可以在治療後達到緩解,而緩解的病人當中,有一半以上看似可以達到長期緩解,換言之,可以解釋為有治癒的可能。一項刊登在2015年《新英格蘭期刊》的研究指出,以CART治療B細胞急性淋巴性白血病,約有將近六成五的患者存活超過六個月。

到目前為止,這樣的CART治療都是為每一個病人量身訂做,真正是個人化醫療的極致,但也因此預期售價會極度昂貴,千萬台幣不是不可能的價格。雖然目前CART尚在臨床試驗階段,但是此一技術開啟了一個巧門,令全世界治療癌症的醫師為之瘋狂,一般相信這個技術會引領下一階段癌症治療的突破。

(CART的設計(引用自Heczey et al, Discov Med 16(90):287-294, 2013))

圖說:原本(左圖),T細胞需要經過兩個步驟才能被訓練並活化成可辨識腫瘤抗原,一、抗原呈現細胞上的MHC與T細胞受體(T cell receptor,TCR)的接合,二、共同刺激因子的結合。任何一個步驟受影響,都可能阻礙T細胞的活化,降低攻擊癌細胞的潛力。

CART(右圖)則藉由基因重組技術,直接將可辨認腫瘤抗原的片段以及共同刺激因子連接在T細胞受體上,因而提升T細胞的攻擊能力。


(CART的製造與治療過程(引用自Kochenderfer et al, Nature Reviews Clinical Oncology 2013, 10, 267-276))

(CART19治療B細胞急性淋巴性白血病的效果(引用自Postow et al, N Engl J Med 2015;372:2006-17))

當越來越多的證據支持免疫細胞可以打擊癌細胞之後,單株抗體的設計也開始有不同的思維,雙專一性(bispecific)抗體於焉誕生,這種抗體的一端被設計來接上癌細胞的靶心,另一端被設計來接上T細胞,這類型的抗體可以更緊密地連結癌細胞與T細胞,加強T細胞毒殺癌細胞的能力,在復發且難治型的B細胞急性淋巴性白血病取得不錯的療效。


(雙專一性(bispecific)抗體的設計)

免疫治療與細胞治療在癌症的治療上的角色越來越吃重,各式各樣的改進設計也顯示出人類的巧思,相信在不久的未來我們會有更多、更好的武器可以使用。只是,癌症的治療從來不是一件便宜的事,而在未來新藥品與新治療面市後,癌症的治療只會變得更昂貴。未來30、50萬的治療是很便宜的,300、500萬的治療也只是剛剛好而已,而1000萬的治療是可能出現的,我們的健保系統會給付這樣的治療嗎? 民眾的商業保險會給付這樣的治療嗎? 有多少人能夠自費負擔這樣的藥費呢? 又有多少醫師忍心開得了口對病患說明需要自費使用高昂藥物爭取一線生機呢? 捫心自問,高價的樂透你會買單嗎?

同樣的藥物,台灣的售價通常已是全球前幾名的低價,在商言商,利潤被壓縮的結果國際藥廠已經逐漸不再把台灣當作新藥全球優先上市的國家,落後美、歐、日本是理所當然,但是逐漸地我們落後香港、新加坡、大陸、韓國,這已經反應出台灣一昧追求壓低醫療售價的副作用,會不會有一天台灣會淪落到縱使有錢也買不到新藥的窘境呢?

別說我講得太白太殘忍,事實是醫療的貧富不均與M型化很快就會出現,而這樣的M型化醫療,不只出現在人與人之間,也會出現在國與國之間,這是醫師們的焦慮。

免疫治療與細胞治療給病人點起一盞希望的燈火,衷心期盼這是我們看得到、更用得到、負擔得起的希望。(全文完)

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