全球投入藥理學研究  找對基因,吃對藥

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2005/11/01 · 作者 / 黃惠鈴 · 出處 / 康健雜誌 第84期
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藥能治病,也能害人。因為藥物不良反應死亡的人,在美國每年超過10萬人, 在台灣一年也超過8000人。但基因解碼後,藥將變得更聰明、更安全。

剛過81歲大壽的林鄭秀鸞,絕沒料到這輩子第一次慶生,竟然是在病房裡!

她一向身體健康,鮮少感冒、難得吃藥,上次住院更早在35年前。如果不是三個多月前因為左手無名指指節痛風,吃了醫生開的降尿酸藥Allopurino,她還可以繼續遠離醫院,不必承受嚴重藥物過敏造成全身皮膚潰爛、脫皮,如同被燙傷般的痛楚。

即使背部有一大塊合起來兩個巴掌大的皮正在脫落、皮開肉現,林老太太只是來回摸著手臂上密密麻麻好幾處逐漸乾痂的肌膚,平靜地說:「沒辦法怪醫生,他也不知情。」

大約每一千人中有一人因服用Allopurino嚴重過敏。醫界現在發現,第六號染色體的人類白血球抗原帶有某個基因型的人,過敏的機會比其他人高了好幾百倍。

這次住院,林老太太才知道自己很可能也帶有這種基因,一改最初責怪醫生的態度,還同意讓研究人員抽血,希望檢測基因的結果有益研究,「要幫助下一個病人,」她說。製藥工業的小祕密

藥能治病,但製藥工業的小秘密是,大部份針對大眾市場推出的藥,只能對4~6成的病人發揮預期效果。更別提藥也可能害人。

根據西方不同的資料顯示,大約每一萬人中,有600~3000人因為藥物的不良反應而住院,其中6~10人是藥物過敏。在美國每年有220萬人服藥後發生藥物不良反應,其中超過10萬人死亡,使藥物副作用成為重要死因。在台灣,醫改會曾推估一年有8374個住院病人因藥物不良反應死亡,門診病人因藥品不良反應造成疾病和死亡,付出的代價約1260億元。

但一個連神農氏也會嫉妒的「藥物基因學」(pharmacogenomics)時代,即將來臨:再也不必嚐百草,只要分析你的基因密碼,就能知道什麼藥、多少劑量最適合你,讓藥變得更安全。

「在臨床醫療行為中,透過藥物基因學的檢測,可以為病人帶來更好的用藥:醫藥量身定做、個人化的美夢(thedreamof”personalizedmedicine”),」《經濟學人》曾如此評論。個人醫學時代的來臨

自從2003年人類基因圖譜完全解碼後,科學家終於有機會「追根究柢」,找出疾病的基因根源,同時更了解有某個特定基因型態的病人,對治療有何反應。

「基因學的探討,可以幫助醫生開最適合的藥(跟劑量)給病人。更急切的是,找出嚴重會引起藥物不良反應的基因,可避免病人受傷害,甚至死亡,」積極帶領研究團隊,鑽研藥物基因學有成的中研院生物醫學科學研究所所長陳垣崇指出。(見284頁「尋找台灣人的夢幻藥」)

例如,細胞色素P450(CYP)家族是包含一群肝酵素的基因,能幫忙代謝飲食中的毒物。市場上近乎一半的藥物(包括止痛藥、降血脂藥、抗憂鬱劑等)都是由CYP450基因群控制的酵素來代謝。

有些人因為有變異的酵素,較不能代謝或完全不能代謝,造成某些藥物在血液中累積過多濃度,增加有害副作用的風險。

有些藥物必須透過像CYP基因家族的幫忙,才能轉化活性、發揮藥效。一旦帶有錯誤的CYP基因,就不能順利完成轉化過程。例如,每10個白人中最多有1人,還有其他種族有少數人,帶有此基因突變,讓他們不能順利將可待因類止痛藥轉化成能發揮活性的嗎啡,吃再多的可待因也不能減輕痛楚,《新科學人》(NewScientist)分析。

藥物基因學帶領醫藥進入個人化的新領域。腦筋動得快的藥廠、生技業者,早看到這個潮流,磨刀霍霍。一家英國市場研究公司(JSBIntelegence)預測,接下來20年,個人化的藥物將佔大藥廠每年超過四分之三的收入。

第一個量身定做的藥是乳癌用藥Herceptin,它只對腫瘤細胞帶有多餘HER2基因的乳癌病人有效。這類病人大約每4個乳癌病人中有1人。

隨後幾年,針對慢性骨髓性白血病的Glivec(中文名稱「基利克」,在美國叫Gleevec)也上市。

最戲劇性的藥,要屬今年夏天被美國食品藥物管理局(FDA)許可上市,第一個為一個種族製造、行銷的BiDil。

BiDil在1999年因為治療心臟衰竭沒有多大效果,被FDA否決上市。但藥廠的研究人員不死心,回過頭檢視臨床試驗的數據,發現實驗中的非裔美國人比其他種族的病人有較好的治療結果。他們馬上請求FDA同意另一個更大的臨床試驗,只不過這次他們找的都是黑人。

結果,他們發現有心臟衰竭的黑人病患在合併使用BiDil和標準的心臟治療方式後,存活率改善43%。於是捲土重來,重新申請上市,而起死回生。吃藥前,先測晶片

藥物基因學也幫助醫生透過基因檢測,查出病人是否有影響藥物代謝的變異基因,以開出最適合的藥量。

羅氏藥廠今年初推出的檢驗產品「Amplichip」,是第一個獲FDA許可的基因晶片。它藉由探測兩種代謝大約四分之一處方用藥的肝酵素的基因變異情形,可事先得知病人服用包括心血管疾病、精神疾病跟癌症用藥等的反應。

例如,有些人血液中有太多這類酵素,使他們代謝藥物的速度太快,以至於藥效無法發揮。但大約3~10%的人卻缺少這類酵素,不能有效分解代謝藥物,藥物很快在體內累積,結果即使一般正常用藥量,對這些人來說都是「毒藥」,會危及生命。

為了加速個人醫學潮流問世,FDA在今年3月,公布對藥物基因學資料的規範,鼓勵藥廠釋出產品現有的藥物基因學資料。FDA指出,它的目標在於讓藥物基因學成為每個醫生開藥時的一部份。

「這項新的技術將可讓醫學針對每個病人獨特塑造,以發揮最大的治療益處,可能的風險降到最小,」FDA的官員對外指出。

從1995~2000年,只有15件跟FDA提出申請的新藥有藥物基因學的資料,例如基於安全或有效用藥的原因,有哪些特定基因型態的病人可以用或不該用藥。

但過去兩年,超過100件申請案有這類資料。新的規範訂定後,外界預估今年有此資料的新藥申請案將倍增。

這也意味,藥變更聰明,吃藥可更安全的日子,將愈趨接近。

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