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台北榮民總醫院婦女醫學部 科主任

婦科癌症基因檢測:談卵巢癌

作者:莊其穆(台北榮民總醫院婦女醫學部 科主任)2014-03-27 00:00:00.0

在所有婦科惡性腫瘤中,卵巢癌的致死率是最高的。全世界每年約有20萬例卵巢癌新病患,其中12.5萬人面臨死亡的風險。根據美國統計,約每80位女性在終其一生中,就會有一位女性會得到卵巢癌。而在台灣,則每年約有1100位卵巢癌新病患,其中約650例會面臨死亡風險。


根據國民健康署的資料,1990年全台灣的新個案為334例,1995年為514例,2000年為791例,2005年為935例,2010年則為1113例。可以看出台灣的卵巢癌發生率持續在上升中。卵巢癌目前被認為與女性的排卵具有相關性。排卵次數愈多,則卵巢癌風險愈高。生育愈多胎的婦女,由於卵巢有較多時間休息,則患有卵巢癌的機會愈低。


而根據國外統計,平均每位女性終身罹患卵巢癌的機率為1.4%。但是如果其有一位一等親罹患卵巢癌,則該女性罹患卵巢癌的機率增為5%;如果其有二位一等親罹患卵巢癌,則該女性罹患卵巢癌的機率則增為7%。(註一)


隨著基因檢測技術的進步,近年發現到其實約25%的卵巢癌與遺傳性基因功能異常有相關性,高於傳統認為的10%(註二)


遺傳性卵巢癌常見有三大種類:第一是遺傳性乳癌暨卵巢癌症候群(Hereditary breast and ovarian cancer syndrome),而第二是林奇氏症候群(Lynch syndrome , 遺傳性非息肉症大腸直腸癌),第三則是屬於少數基因病變。以下分別詳述:


一·遺傳性乳癌暨卵巢癌症候群(Hereditary breast and ovarian cancer syndrome)


此疾病主要歸因腫瘤抑制基因 BRCA1/BRCA2 的功能異常。正常人口中約有 0.1∼0.2% 帶有 BRCA1/BRCA2 異常,但是卵巢癌患者中有高達15%左右呈現 BRCA1/BRCA2 基因異常。研究顯示也顯示若 BRCA1 異常,則終生罹患卵巢癌機率為40% ; 而若 BRCA2 異常,則終生罹患卵巢癌機率為20%。註三)


因為 BRCA1/BRCA2 異常所發生的卵巢癌與一般散在性卵巢癌(也就是與遺傳沒有相關)的特徵不一樣。與BRCA1/BRCA2 異常相關的卵巢癌較易發生於年輕女性(比散在性卵巢癌約年輕5∼10歲),病理型態偏向上皮性卵巢癌 (epithelial ovarian cancer),尤其是漿液性病理形態(serous subtype)。此外這類癌細胞一般分化程度也必較差,p53染色一般是正常的。(註四)


但是令人驚訝的是 BRCA1/BRCA2 異常所發生的卵巢癌,存活率要比散在性卵巢癌較好:就5年存活率而言,BRCA1 異常的存活率52%,BRCA2 異常的存活率44%,相對的在散在性卵巢癌卻只有36%。


如果有人被檢測出 BRCA1/BRCA2 陽性,那她下一步如何做選擇?美國國家網路癌症協會(NCCN)為這類民眾做以下建議:


.當介於35∼40歲之間,而且生育計劃已經完成(已經生下想要生的小孩數目),則接受預防性雙側輸卵管卵巢切除(risk-reducing bilateral salpingo-oophoectomy,簡稱RRSO)。RRSO 顯示可以減少卵巢癌90%發生的風險,也可以減少乳癌50%的發生風險。(見附註二,三)。


.如果不想接受手術:則自30歲開始,每6個月接受 CA125 以及陰道超音波檢查。


.由於 BRCA1/BRCA2 基因檢測陽性的女性,約有5∼10%的機會已經在卵巢或是輸卵管存在有顯微腫瘤(occult tumor),因此建議接受手術會是比較安全的選擇。


至於哪些人適合接受 BRCA1/BRCA2 基因檢測?這是很重要的問題,美國國家網路癌症協會(NCCN)也建議:有以下情況,應接受 BRCA1/BRCA2 基因檢測:


.女性本身罹患乳癌(年齡小於50歲),而且其一等親、二等親,或三等親有一位以上也罹患卵巢癌。則該女性應該接受基因檢測。


.女性本身罹患乳癌(不限年齡),而且其一等親、二等親,或三等親有兩位以上也罹患卵巢癌。則該女性應該接受基因檢測。


.女性本身罹患卵巢癌、輸卵管癌,或腹膜癌時。則病患本身應該接受基因檢測。


.女性本身罹患胰臟癌,而且其一等親、二等親,或三等親有兩位以上也罹患卵巢癌/乳癌/胰臟癌。


.健康女性,但是其一等親或是二等親有符合上述1∼4項時。則該女性應該接受基因檢測。


二·林奇氏症候群(Lynch syndrome,遺傳性非息肉症大腸直腸癌)


大約2∼4%的卵巢癌與林奇氏症候群具有相關性。此症候群為體染色體顯性遺傳,特徵為終生罹癌風險高:大腸直腸癌(機率 30∼70%),子宮癌(28∼60%),胃癌(6∼9%),膀胱癌(3∼8%),中樞神經腫瘤(4%),膽道癌(1%),皮膚癌(1∼9%)。


林奇氏症候群致病主因為體內負責DNA配對錯誤修復的基因(Germline mismatch-repair gene,包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)出現殖源異常(germline mutation)所導致。以上四種基因異常所造成林奇氏症候群的比例依次為36%、38%、14%、15%。此外 EPCAM 基因功能異常,會導致 MSH2 異常,是造成發生林奇氏症候群的少數原因。


目前林奇氏症候群的診斷是根據 Amsterdam 標準,請參閱下表:


Amsterdam I


1. 家族內有三人被診斷有大腸直腸癌,其中兩人互為一等親


2. 連續兩個世代有大腸直腸癌


3. 患者至少有一人年齡< 50 歲


4. 排除家族性結直腸瘜肉綜合症(Familial adematous polyposis FAP)診斷


Amsterdam II


1. 家族內有三人被診斷有林奇氏症候群相關癌(大腸直腸癌、子宮癌、小腸癌、膀胱癌、腎臟癌),其中兩人互為一等親


2. 連續兩個世代有發生癌症


3. 患者至少有一人年齡< 50 歲


4. 排除家族性結直腸瘜肉綜合症(Familial adematous polyposis FAP)診斷


林奇氏症侯群家族如果患有卵巢癌,則病理型態幾乎都是上皮性卵巢癌,並且21.5% 機會同時患有子宮癌。


林奇氏症候群目前有以下診斷方向


1.腫瘤基因檢查:通常懷疑病患為林奇氏症候群時,建議先作腫瘤檢查。卵巢癌約有 12.5% 的機會屬於高頻率微星體不穩定(High-frequency microsatellite instability)(見附註五)。


A.腫瘤微星體不穩定檢查(Microsatellite testing),多半利用Capillary electrophoresis 方式診斷。


B.免疫染色(IHC)


2.殖源基因檢查(Germline testing)


A.基因定序


目前對於林奇氏症候群的女性而言,為了預防卵巢癌的發生,美國國家網路癌症協會(NCCN)建議女性可以考慮接受預防性的子宮合併雙側卵巢切除。(註六)


三·少數基因病變


RAD51C 以及 RAD51D 這兩種基因曾經在乳癌或卵巢癌的家族中,BRCA1/BRCA2 檢測陰性,被發現到此兩種基因出現功能異常。但是RAD51C 基因異常率僅有2.9%,而RAD51D 則僅有0.9%,因此兩種基因僅有在 BRCA1/BRCA2 功能正常時,才考慮作此兩種基因檢查。


結論


遺傳性卵巢癌傳統上被認為僅與 BRCA1/BRCA2 有相關性,但是隨著基因逐步解碼,林奇氏症候群的負責DNA配對錯誤修復的基因(MMR gene)功能異常,或是 RAD51C/D 基因異常,也都發現與遺傳性卵巢癌有相關性。


總之,卵巢癌約有25%與遺傳相關,目前建議卵巢癌病患本身,或是病患的一等親或是二等親,應該考慮接受基因檢測。另外女性本身若本身罹患乳癌(且年齡小於50歲),而且其一等親、二等親,或三等親有一位以上也罹患卵巢癌時,則該女性也應該考慮接受基因檢測。


台灣目前在 BRCA 基因檢測,已經建構非常完整的檢測平台。


病患或是家屬僅須接受抽血(約10cc),經過3∼4週後,報告即可發出。目前就卵巢癌而言,已經有不少病患接受過 BRCA 基因檢測,提供給病患重要的生物資訊信息。此項檢測也適用於乳癌病患。


附註:


1. Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG: Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol 80:700-7, 1992


2. Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al: Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A 108:18032-7, 2011


3. Chen S, Parmigiani G: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 25:1329-33, 2007


4. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al: Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 307:382-90, 2012


5. Watson P, Butzow R, Lynch HT, et al: The clinical features of ovarian cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol 82:223-8, 2001


6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines\).Colorectal Cancer Screening. Version 1.2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colorectal_screening.pdf.


<本專欄反映專家意見,不代表本社立場>

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